De Pro Evolution Soccer reeks staat bekend om zijn realisme en Pro Evolution Soccer 6 bevat dan ook tal van nieuwe gameplay-toevoegingen. De kunstmatige intelligentie van de spelers is flink verbeterd, waardoor spelers nu goed de ruimte in rennen ook als de bal niet in de buurt is. Zo wijzen ze ook waar ze de bal willen hebben om de aanval voort te zetten.
Ook is de fysieke kant van het spel verbeterd. Aanvallende spelers kunnen een verdediger bijvoorbeeld de verkeerde kant opsturen tijdens het aannemen van de bal. Andersom kunnen verdedigers leren niet te dicht op de tegenstander te gaan staan om te voorkomen voorbij gespeeld te worden.
Shingo 'Seabass' Takatsuka, het brein achter de serie, heeft aan een verfijnd schietsysteem gewerkt. Hierdoor kunnen spelers meer onverwachte schoten loslaten dan in voorgaande versies en is het mechanisme voor volleys en halve volleys opnieuw uitgedacht. Andere nieuwe bewegingen zijn onder meer de mogelijkheid om tijdens het uitvoeren van een sliding, controle te houden over de bal.
