In 1989 in de Mexicaanse jungle vecht een undercover agent Ernesto Cruz zich een weg naar het DEA vliegtuig dat op hem wacht om hem naar huis te brengen. Hij komt echter nooit thuis aan. Zijn familie wordt verteld dat hij aan een overdosis is overleden.
10 jaar later vindt zijn zoon Tommy Cruz, welke ook werkzaam is bij de DEA nieuw bewijsmateriaal en gaat hij naar Mexico op zoek naar de waarheid. Hij breekt zijn been door een stommiteit met een handgranaat en macho broertje Ramiro wordt uit de gevangenis gehaald om het van hem over te nemen.
Het wordt een gestoorde, tequila overgoten trip naar de Mexicaanse drugs maffia. Total Overdose is behoorlijk over de top en doet ons denken aan Tony Hawk, met het slimme puntensysteem, aan GTA qua humor en grafische stijl, aan Max Payne met zijn coole moves en aan Serious Sam gezien de snelle actie.
